La maladie d'Addison est habituellement causée par une réaction auto-immune par laquelle l'organisme attaque ses propres glandes surrénales et les empêche de fonctionner normalement. En effet, reconnaisant comme un élément étranger les cellules de la glande surrénale, les globules blancs activent les lymphocytes T cytotoxiques. Le lymphocyte cytotoxique a la capacité de détruire les cellules qui portent certains antigènes après leur sensibilisation. Par conséquent, ces lymphocytes "s'attaquent" à la glande surrénale: celle-ci est atrophiée et n'est donc plus fonctionnelle.

Cependant, le non-fonctionnement des glandes surrénales peut également être d'origine acquise:

• Un traitement prolongé par des médicaments contenant de la cortisone

• Une surrénalectomie bilatérale (ablation des deux glandes surrénales)

• Une surrénalectomie bilatérale subtotale (on retire une partie des deux glandes surrénales)

• Un déficit en enzymes ne permettant pas la synthèse normale du cortisol

• Une malformation congénitale

• Des métastases cancéreuses

• Un processus infectieux (essentiellement la tuberculose, plus rare actuellement)

• Une tuberculose de la glande surrénale

• Une coccidioïdomycose (infection mycosique causée par le champignon Coccidioïdes immitis)

• Une amylose (présence de dépôts de protéines insolubles dans les tissus de la glande)

• Une hémochromatose (surcharge en fer)

• Exceptionnellement, chez l'enfant, l'insuffisance surrénale est quelquefois le résultat d'une absence congénitale de développement de la glande surrénale elle-même, appelée aplasie surrénalienne.